Laureații Premiul Nobel în Medicină (VI)

1997: Premiul Nobel pentru descoperirea prionilor – un nou principiu biologic al infecției

Premiul a fost acordat lui Stanley B. Prusiner (Școala de Medicină a Universității din California, San Francisco, CA, USA), pentru descoperirea prionilor – un nou principiu biologic al infecției.
Stanley Prusiner a primit Premiul Nobel pentru descoperirea sa de pionierat: un tip complet nou de agenți patogeni numiți prioni și elucidarea modului în care acționează aceștia. Astfel, el a adăugat prionii pe lista agenților infecțioși cunoscuți (bacterii, virusuri, fungi și paraziți), deși sunt diferiți de aceștia: sunt mult mai mici decât virusurile, sunt proteine și nu conțin acid nucleic (în mod normal, un agent patogen, pentru a determina îmbolnăvirea, trebuie să prezinte în structura lui cel puţin un acid nucleic, ADN sau ARN, în care să fie stocată informaţia genetică). Sistemul imunitar nu poate lupta cu prionii care există în mod normal ca proteine celulare inofensive în celulele albe din sânge (limfocite) și în multe alte țesuturi, în special pe suprafața celulelor nervoase din creier. Prusiner a identificat gena responsabilă de sinteza proteinei prionice, aceasta fiind prezentă atât la oamenii sănătoși, cât și la animale.
Prionii au capacitatea înnăscută de a-și transforma structurile într-o conformație extrem de stabilă care duce în cele din urmă la formarea de particule nocive (particule proteice infecțioase). Acestea se acumulează în diferite regiuni ale creierului cauzând boli cerebrale de tip demență progresivă, mortale la oameni și animale. Bolile prionice au perioada de incubaţie foarte lungă (ani, chiar decenii), atacă sistemul nervos central, provoacă moartea celulelor nervoase și distrugerea materiei cenușii (capătă un aspect caracteristic, de burete, de unde şi denumirea de „spongiforme“, asociată acestor afecțiuni ale creierului), iar indivizii afectați prezintă simptome neurologice (tulburări ale controlului muscular, afectarea memoriei și a acuității mentale, perturbarea somnului cu instalarea insomniei) specifice unei anumite boli, în funcție de regiunea creierului infectată. Afecțiunile prionice pot fi moștenite, transmise pe diferite căi sau pot apărea spontan.
Principalele boli prionice la animale și om: encefalopatia spongiformă bovină („boala vacii nebune“), maladia Creutzfeldt-Jacob (demenţă, tulburări ale echilibrului şi sensibilității, mişcări necontrolate ale membrelor, stări de slăbiciune, comă şi deces în cel mult un an de la apariţia simptomelor). Acestea au devenit mai cunoscute în urma scandalului internațional declanșat în 1996 în Marea Britanie de exportul de carne de la „vaci nebune“, când a fost descrisă aşa-numita variantă (nouă) a bolii care se consideră ca poate apărea prin contaminare de la animalele bolnave la om, prin consumul de măduva spinării, creier şi alte organe interne. La ora actuală nu se cunoaște niciun tratament eficient.
Descoperirea lui Prusiner oferă perspective importante pentru înțelegerea mecanismelor biologice care stau la baza unor boli de tipul demenței, cum ar fi boala Alzheimer (cauzată de transformarea unor proteine, neprionice cu formarea de depozite sau plăci dăunătoare în creier). Prin această descoperire s-a stabilit astfel o bază teoretică pentru tratamentul bolilor prionice (dezvoltarea unor noi tipuri de medicamente care să prevină transformarea proteinelor prionice normale inofensive în formele cauzatoare de boli).

1996: Premiul Nobel pentru descoperirea referitoare la specificitatea mecanismelor imunitare mediate celular

Premiul a fost acordat în comun lui Peter C. Doherty (Spitalul de Cercetare Pediatrică St. Jude, Memphis, TN, USA) și Rolf M. Zinkernagel (Universitatea din Zurich, Institutul de Imunologie Experimentală, Zurich, Elveția), pentru descoperirea referitoare la specificitatea mecanismelor imunitare mediate celular.
Sistemul imunitar este alcătuit din diferite tipuri de celule albe sanguine, limfocitele T și B ale căror funcții comune sunt protejarea individului împotriva infecțiilor (prin eliminarea microorganismelor invadatoare și a celulelor infectate) și evitarea deteriorării propriului organism. Aceste funcții se realizează cu ajutorul unui sistem de recunoaștere bine dezvoltat, care, de asemenea, poate determina activarea limfocitelor.
Peter Doherty și Rolf Zinkernagel au primit Premiul Nobel pentru descoperirea modului în care sistemul imunitar recunoaște celulele infectate cu virusuri. În urma studierii răspunsului șoarecilor la virusuri, cei doi au descoperit că celulele albe trebuie să recunoască atât virusul, cât și anumite molecule proprii organismului – așa-numitele „antigene majore de histocompatibilitate“ (molecule ale suprafeței celulare care sunt recunoscute de sistemul imunitar al organismului) – pentru a ucide celulele infectate cu virusuri. Acest principiu de recunoaștere simultană atât a moleculelor proprii organismului („self“), cât și a celor străine („non-self“) a constituit baza pentru înțelegerea specificității sistemului imunitar celular.
Constatările lui Zinkernagel și Doherty au avut un impact imediat asupra cercetării imunologice, schimbând fundamental înțelegerea dezvoltării și funcționării normale a sistemului imunitar (capacitatea de a recunoaște alte microorganisme decât virusuri, dar și de a reacționa împotriva anumitor tipuri proprii de țesut) și, în plus, a oferit noi posibilități pentru modificarea selectivă a reacțiilor imune atât la microorganisme, cât și la țesuturile proprii. Astfel, a fost demonstrată în mod concludent cerința ca sistemul imunitar celular să recunoască simultan atât moleculele „străine“ (de exemplu, de la un virus), cât și moleculele proprii (antigene majore de histocompatibilitate). A fost elucidată și funcția importantă a antigenelor majore de histocompatibilitate în răspunsul imun al unui individ și nu numai în legătură cu transplantul (când pot să apară reacții de respingere din partea sistemului imunitar).
Multe boli comune și severe (inflamatorii cronice, infecțioase) depind de funcția sistemului imunitar celular și, în consecință, de mecanismele sale de recunoaștere specifică. Noile cunoștințe sunt importante în obținerea de noi vaccinuri împotriva microorganismelor, dar și împotriva apariției metastazelor în anumite forme de cancer.
Această descoperire este, prin urmare, extrem de relevantă pentru medicina clinică. Se referă atât la eforturile de întărire a răspunsului imun împotriva microorganismelor invadatoare și a anumitor forme de cancer, cât și la eforturile de diminuare a efectelor reacțiilor autoimune în bolile inflamatorii, cum ar fi afecțiunile reumatice, scleroza multiplă și diabetul.

1995: Premiul Nobel pentru descoperirile referitoare la controlul genetic al dezvoltării embrionare timpurii

Premiul a fost acordat în comun lui Edward B. Lewis (Institutul de Tehnologie California – Caltech, Pasadena, CA, USA), Christiane Nüsslein-Volhard (Institutul Max Planck pentru Biologia Dezvoltării, Tübingen, Republica Federală Germania) și Eric F. Wieschaus (Universitatea Princeton, Princeton, NJ, USA), pentru descoperirile referitoare la controlul genetic al dezvoltării embrionare timpurii.
La organismele mai avansate, viața începe atunci când ovulul fertilizat (prin unirea cu spermatozoidul) se împarte și formează celule noi care, la rândul lor, se împart și ele. Inițial aceste celule sunt identice, dar în timp, ele încep să se schimbe, transformându-se în celule sanguine, cardiace, nervoase etc., îndeplinind funcții specifice în organism. Acest proces de diferențiere și specializare este controlat de gene specifice, numite gene homeotice (de la grecescul „același“) sau gene HOX care „instruiesc“ celulele embrionare.
Laureații Premiului Nobel din 1995 sunt biologi de dezvoltare, care au descoperit mecanismele genetice importante care controlează dezvoltarea embrionară timpurie. Folosind Drosophila (musculița de oțet) drept model experimental, Nüsslein-Volhard și Wieschaus au reușit să identifice și să clasifice un număr mic de gene care au o importanță majoră în determinarea planului corpului și formarea segmentelor corpului.
Lewis a investigat cum genele pot controla dezvoltarea în continuare a segmentelor individuale ale corpului în organe specializate. El a descoperit că genele au fost aranjate în aceeași ordine pe cromozomi ca și segmentele corpului a căror dezvoltare o controlează.
Majoritatea genelor studiate de Nüsslein-Volhard, Wieschaus și Lewis au funcții importante în timpul dezvoltării timpurii a embrionului uman (peste 60% din genele umane sunt identice cu cele ale musculiței de oțet), fiecare dirijând dezvoltarea unei părți a corpului.
Este probabil ca mutațiile acestor gene importante să fie responsabile pentru unele dintre avorturile spontane care apar la om și pentru unele dintre cele aproximativ 40% dintre malformațiile congenitale care se dezvoltă din motive necunoscute. Factorii de mediu, cum ar fi dozele foarte mari de vitamina A în timpul sarcinii timpurii, sunt de asemenea cunoscute că perturbă reglarea genelor HOX, provocând astfel malformații congenitale severe.
Astfel, cei trei cercetători au realizat o descoperire care va ajuta la explicarea malformațiilor congenitale la om. De exemplu, sindromul Waardenburg (boală rară care implică surditate, defecte ale scheletului facial și pigmentarea modificată a irisului) și aniridia (pierderea completă a irisului).

1994: Premiul Nobel pentru descoperirea proteinelor G

Premiul a fost acordat în comun lui Alfred G. Gilman (Universitatea din Texas Centrul Medical Sud-vest din Dallas, Dallas, TX, USA) și Martin Rodbell (Institutul Național al Științelor Sănătății Înconjurătoare, Research Triangle Park, NC, USA), pentru descoperirea proteinelor G și rolul acestor proteine în transmiterea semnalului în celule.
Organismul nostru este alcătuit din mii de miliarde de celule care trebuie să funcționeze împreună pentru a ne permite să ne desfășurăm activitățile zilnice și să facem față provocărilor mediului înconjurător. Este cunoscut de ceva timp că celulele comunică între ele prin intermediul hormonilor (Earl Sutherland, laureat al Premiului Nobel în 1971 pentru descoperirea mecanismului de acțiune al hormonilor) și al altor substanțe semnal, care sunt eliberate din glande, nervi și alte țesuturi. Celula este înconjurată de o membrană, în mare parte compusă din lipide, care separă în mod efectiv partea exterioară a celulei de interior. Semnalele chimice, numite și „primul mesager“ se atașează la moleculele specifice de recunoaștere (receptori) de la suprafața celulelor care, la rândul lor, transmit semnalele în interiorul celulei („al doilea mesager“).
Deși caracteristicile importante ale comunicării între celule erau cunoscute, transmiterea semnalelor în celule a fost neclară până la descoperirile lui Alfred G. Gilman și Martin Rodbell.
Cei doi cercetători au arătat cum se face transferul semnalului prin peretele celular, prin intermediul unor molecule proteice care reacționează cu un compus bogat în energie, guanozin-trifosfatul (GTP, forța motrice a transmiterii semnalului), de unde și numele de proteinele G. Gilman și Rodbell au descoperit că proteinele G transmit și modulează semnalele în celule, au capacitatea de a activa diferite sisteme celulare de amplificare, primesc semnale multiple de la exterior, le integrează și astfel controlează procesele de viață fundamentale din celule.
Există câteva tipuri de proteine G (de exemplu, din retină, celulele olfactive), fiecare fiind activate de anumiți receptori și la rândul său capabile să stimuleze anumite sisteme celulare de amplificare specifice, în acest fel generându-se răspunsuri caracteristice în celule (transformarea semnalului luminos pentru a activa fibrele nervoase implicate în transmiterea stimulilor vizuali la creier, simțul mirosului, senzația de gust). De asemenea, unele proteine G stimulează sau inhibă metabolismul celular, unele modifică fluxul de ioni prin membranele celulare (deci activitatea celulei), iar altele fosforilarea proteinelor (cu modificarea funcției acestora) și controlează diviziunea și diferențierea celulară.
Tulburările apărute în funcționarea proteinelor G sau modificările determinate genetic în compoziția lor pot cauza diferite boli. Astfel, pierderea dramatică a sării și a apei în holeră este o consecință directă a acțiunii toxinei holerei asupra proteinelor G, la fel ca si unele tulburări endocrine ereditare și tumori (proteine G mutante și hiperactive). În plus, unele dintre simptomele bolilor comune, cum ar fi diabetul sau alcoolismul, pot depinde de transmiterea modificată a semnalelor prin intermediul proteinelor G.
Descoperirea proteinelor G de către Alfred G. Gilman și Martin Rodbell a fost de o importanță capitală în acest context și a deschis un nou domeniu de cunoștințe care se extinde rapid.

1993: Premiul Nobel pentru descoperirea genelor split

Premiul a fost oferit în comun lui Richard J. Roberts (New England Biolabs, Beverly, MA, USA) și Phillip A. Sharp (Institutul de Tehnologie Massachusetts – MIT, Centrul de Cercetare al Cancerului, Cambridge, MA, USA), pentru descoperirea genelor split (întrerupte).
Cunoștințele noastre privind structura materialului genetic s-au dezvoltat foarte mult în ultimii ani, datorită realizărilor din domeniul biologiei moleculare, multe din ele obținând Premiul Nobel (descoperirea structurii ADN-ului în 1962, sinteza acizilor nucleici în 1959, reglarea activității genelor în 1965 și cum arată codul genetic în 1968). În primele decenii au dominat studiile pe organisme simple, în special bacterii și virusuri bacteriene. Gena a fost descrisă ca fiind un segment continuu în cadrul moleculelor foarte lungi de ADN dublu catenar (substanța chimică ce asigura transmiterea caracterelor ereditare). Atunci când gena este activată, informația sa este copiată într-o moleculă de ARN monocatenar, numită ARN mesager, care traduce informația într-o proteină.
Această imagine simplă a structurii genei s-a schimbat complet atunci când Richard J. Roberts și Phillip A. Sharp au descoperit în 1977, independent, că genele ar putea fi discontinue, adică formate din mai multe segmente informaționale (exonii) bine separate prin fragmente neinformaționale (intronii). Ca model experimental, cei doi au folosit un virus al răcelii obișnuite care conține ADN (adenovirus), ale cărui gene prezintă asemănări importante cu genele prezente la organismelor superioare. Exonul ar corespunde unei subfuncții particulare a proteinei și rearanjarea exonilor ar putea conduce la o nouă combinație de subfuncții proteice. Acest tip de rearanjare a funcțiilor specifice ar putea conduce la evoluție.
Descoperirea faptului că genele pot consta din două sau mai multe segmente a condus imediat la o predicție cu consecințe importante. Primul ARN sintetizat conține atât exoni, cât și introni, iar acesta trebuie să fie „editat“ astfel încât intronii să fie tăiați și exonii rămași să fie uniți pentru a forma o moleculă de ARN prescurtată (proces numit splicing). Importanța acestui proces este deosebită, deoarece molecula de ARN finală poate fi diferită datorită utilizării combinațiilor alternative de exoni. Astfel, aceeași regiune ADN poate determina în multe cazuri structura multor proteine diferite.
Această cunoaștere ne-a schimbat radical viziunea asupra modului în care materialul genetic s-a dezvoltat pe parcursul evoluției. De mult timp s-a considerat că evoluția are loc ca urmare a acumulării de modificări minore în materialul genetic (mutații) care au dus la o schimbare treptată. Descoperirea a condus, de asemenea, la prezicerea unui nou proces genetic, și anume acela de „splicing“ (îmbinare), care este esențial pentru exprimarea informațiilor genetice. Descoperirea genelor split a fost de o importanță fundamentală pentru cercetarea fundamentală de astăzi în domeniul biologiei, precum și pentru o cercetare orientată în domeniul medical privind dezvoltarea cancerului și a altor boli.

Surse:

www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/

www.books.google.ro/books?id=4pzNCgAAQBAJ&pg=PT514&lpg=PT514&dq=genele+hox+umane&source=bl&ots=alt4bfbXsC&sig=a8MpcGe4VKzpWTOzy2TSJpRhTsM&hl=ro&sa=X&ved=0ahUKEwiOqe261fPXAhVoYZoKHZLPC1QQ6AEILDAB#v=onepage&q=genele%20hox%20umane&f=false

Citiți și: Laureații Premiul Nobel în Medicină (VII)