Laureații Premiul Nobel în Medicină (VII)

1992: Premiul Nobel pentru descoperirile referitoare la fosforilarea reversibilă a proteinelor ca mecanism biologic de reglare

Premiul a fost acordat în comun lui Edmond H. Fischer (Universitatea din Washington, Seattle, WA, USA) și Edwin G. Krebs (Universitatea din Washington, Seattle, WA, USA), pentru descoperirile lor referitoare la fosforilarea reversibilă a proteinelor ca mecanism biologic de reglare.

Proteinele sunt instrumentele organismului viu, cu rol în reglarea reacțiilor și funcțiilor acestuia (de exemplu menținerea fluxului metabolic, creșterea și diviziunea celulară, eliberarea hormonilor, reglarea activității musculare), acționând într-o interacțiune complexă în celulă. Interacțiunile dintre proteine sunt strict controlate. Unul dintre cele mai importante mecanisme de reglare este fosforilarea (atașarea uneia sau mai multor grupări fosfat) proteinelor. Fosforilarea influențează activitatea proteinei, funcția biologică a unei proteine putând fi setată la diferite niveluri. Totodată, grupările fosfat pot fi îndepărtate din proteină prin defosforilare, proces numit si fosforilare proteică reversibilă. Ambele procese enzimatice sunt reglate, adesea în câteva etape, asigurând amplificarea și controlul fin.

Premiul Nobel din acest an este acordat biochimiștilor americani Edmond Fischer și Edwin Krebs care au demonstrat implicarea unor enzimelor (proteine cu rol de catalizatori) speciale in reglare procesului de fosforilare reversibilă. Ei au purificat și au caracterizat prima enzimă de acest tip, fosforilaza (descoperită de biochimiștii Carl și Gerti Cori, Premiul Nobel 1947). Constatarea lor fundamentală a inițiat un domeniu de cercetare care astăzi este unul dintre cele mai active și mai variate.

Fischer și Krebs au descoperit că fosforilaza ar putea fi transformată dintr-o formă inactivă într-o formă activă, prin transferul unei grupări fosfat de la un compus bogat în energie (ATP) la proteină, acest proces fiind catalizat de o enzimă numită proteinkinaza. Enzimele numite fosfataze catalizează atât atașarea, precum și îndepărtarea grupărilor fosfat. La rândul ei, fosforilaza este reglată de două enzime (o kinază și o fosfatază), care lucrează în direcții opuse (fosforilare-defosforilare) într-un procedeu reversibil. Pas cu pas, a devenit evident că fosforilarea proteinelor constituie un mecanism fundamental și complex care influențează toate funcțiile celulare.

Fosforilarea proteică reversibilă este responsabilă de reglarea diverselor procese, cum ar fi eliberarea glucozei din glicogen (polizaharid vital organismului, alcătuit din mai multe molecule de glucoză), prevenirea respingerii transplantului de către ciclosporină, dar și dezvoltarea unei forme de cancer, cum ar fi leucemia mieloică cronică. Astfel, dezechilibrul dintre kinaze și fosfataze poate provoca diverse boli. Tensiunea arterială, reacția inflamatorie și transmiterea semnalului cerebral sunt reglate prin diferite interacțiuni hormonale și aceste interacțiuni la rândul lor sunt mediate prin kinaze și fosfataze. Este de așteptat ca cercetările să continue în sensul creării unor medicamente care să permită remedierea dezechilibrelor prin furnizarea de inhibitori și activatori direcționați împotriva componentelor de fosforilare/defosforilare.

1991: Premiul Nobel pentru descoperirile referitoare la funcționarea canalelor monoionice în celule

Premiul a fost acordat în comun lui Erwin Neher (Max-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie, Göttingen, Republica Federală Germană) și Bert Sakmann (Max-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie, Göttingen, Republica Federală Germană), pentru descoperirile lor referitoare la funcționarea canalelor monoionice în celule.

Fiecare celulă vie este înconjurată de o membrană care o separă de exterior, comunicarea cu acesta făcându-se prin intermediul unor canale. Acestea constau din molecule singulare sau complexe de molecule și au capacitatea de a permite trecerea ionilor, de unde și denumirea de canale ionice. Unul dintre procesele fundamentale ale vieții, esențial pentru transmiterea semnalelor în nervi și mușchi este transportul ionilor prin membrana celulară. Reglarea canalelor ionice influențează viața celulei și funcțiile sale în condiții normale și patologice. Creșterea sau scăderea capacității de memorare, de exemplu, este influențată de modificarea numărului de canale ionice disponibile în sinapsele neuronale.

Premiul Nobel din acest an este acordat pentru descoperirea funcției canalelor ionice. Cei doi specialiști în fiziologie celulară, Erwin Neher și Bert Sakmann, au dezvoltat o metodă de măsurare a curenților extrem de slabi care trec printr-un singur canal ionic. Tehnica este unică prin faptul că înregistrează modul în care un singur canal molecular modificându-și forma poate controla fluxul curentului într-un interval de timp de câteva milionimi de secundă.

Neher și Sakmann au stabilit prin tehnica lor existența canalelor ionice, modul în care funcționează acestea (cum reglează trecerea ionilor încărcați pozitiv sau negativ). Canalele ionice sunt de diferite tipuri. Unele permit doar fluxul ionilor pozitivi (sodiu, potasiu sau calciu), iar altele numai a ionilor negativi (clor). Cei doi au descoperit cum se realizează această specificitate, o explicație fiind diametrul canalului ionic, adaptată la diametrul unui anumit ion, demonstrând astfel ce se întâmplă în timpul deschiderii sau închiderii unui canal ionic cu un diametru corespunzător cu cel al unui singur ion (de sodiu sau clor).

Prin această tehnică s-au putut investiga diferitele etape ale procesului secretor din interiorul celulelor producătoare de hormoni (adrenalina, insulina) și a celor implicate în apărare – mastocite (secretă histamină și alți agenți care dau naștere unor reacții inflamatorii locale), cu clarificarea unor mecanisme secretorii celulare.

Prin realizările lor, cei doi cercetători au contribuit la mai bună înțelegere a modului în care nivelurile hormonale din sânge sunt menținute la un anumit nivel și la mecanismele bazale care stau la baza secreției de insulină (ionii de calciu declanșează secreția de insulină).

Aceste noi cunoștințe și această nouă tehnică au revoluționat biologia modernă, contribuind la înțelegerea mecanismelor celulare care stau la baza mai multor boli (cardiovasculare, epilepsie, neuro-musculare, cum ar fi boala Lambert-Eaton, anxietate), inclusiv diabetul și fibroza chistică.

1990: Premiul Nobel pentru descoperirile referitoare la transplantul de organe și celule în tratamentul bolilor umane

Premiul a fost acordat în comun lui Joseph E. Murray (Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA) și E. Donnall Thomas (Centrul de Cercetare al Cancerului Fred Hutchinson, Seattle, WA, USA), pentru descoperirile lor referitoare la transplantul de organe și celule în tratamentul bolilor umane.

Corpul uman este format din organe diferite, fiecare îndeplinind o funcție specifică ce asigură funcționarea normală a organismului. Când un organ nu își mai poate îndeplini funcția vitală și când nicio metodă de tratament nu este eficientă, singura soluție pentru ca organismul să supraviețuiască este transplantul. Dar acesta a fost mult timp considerat imposibil, din cauza reacției imunitare (respingerea corpurile străine). Prin realizările lor, laureații din acest an au contribuit la dezvoltarea transplantului de organe și celule ca metodă de tratare a bolilor umane.

Joseph E. Murray (fondatorul Registrului Internațional pentru Transplantul de Rinichi) a descoperit modul în care reacția de respingere după transplantul de organe la om ar putea fi controlată, folosind radioterapia (iradierea totală a corpului a diminuat riscul respingerii organului transplantat) și imunosupresoarele (medicamente care atenuează sau suprimă reacțiile imunitare ale organismului, eliminând reacțiile de respingere). El a transplantat pentru prima dată cu succes un rinichi între gemenii homozigoți (proveniți din fecundarea unui singur ovul de către un singur spermatozoid), între care nu există reacții de respingere, ulterior acest lucru realizându-se și între indivizi diferiți genetic (dar între care trebuie să existe un grad de compatibilitate). S-a arătat astfel că pacienții cu insuficiență renală terminală ar putea fi vindecați. Aceasta a deschis drumul pentru alte transplanturi de organe (ficat, pancreas, inimă), condiția necesară fiind imunosupresia optimă. Mai târziu, el a observat un efect mai bun cu medicamentul citotoxic azatioprină.

Funcționarea defectuoasă a celulelor măduvei osoase poate duce la boli grave, cum ar fi leucemia. E. Donnall Thomas a dezvoltat o metodă viabilă de a furniza celule noi de măduvă osoasă (prin transfuzia de sânge), realizând transplantul de celule sănătoase de la un individ la altul. El a reușit să reducă reacția severă pe care o poate produce transplantul la persoana primitoare (gazdă), adică așa-numita reacție „grefă contra gazdă“ (GVH), prin utilizarea unui alt medicament citotoxic, metotrexat. În plus, a arătat că celulele măduvei osoase furnizate intravenos au reușit să repopuleze măduva osoasă și să producă celule sanguine noi. Astfel, s-a deschis calea pentru transplantul celulelor din măduva osoasă, acesta putând vindeca tulburări moștenite grave (talasemia, leucemia și anemia aplastică). În cazul leucemiei mieloide cronice, transplantul de măduvă osoasă este singura metodă care poate vindeca pacientul.

Descoperirile lui celor doi sunt cruciale pentru acele zeci de mii de pacienți grav bolnavi care se pot vindeca sau cărora li se poate da o viață decentă atunci când alte metode de tratament nu mai au succes. Descoperirea faptului că iradierea ionizantă și medicamentele citotoxice inhibă proliferarea celulelor au făcut posibilă suprimarea activității celulelor imune în timpul transplantului.

1989: Premiul Nobel pentru descoperirea originii celulare a oncogenelor retrovirale

Premiul a fost acordat în comun lui J. Michael Bishop (Universitatea Școlii de Medicină din California, San Francisco, CA, USA) și Harold E. Varmus (Universitatea Școlii de Medicină din California, San Francisco, CA, USA), pentru descoperirea originii celulare a oncogenelor retrovirale.

Descoperirea pentru care a fost acordat Premiul Nobel se referă la identificarea unei familii largi de gene care controlează creșterea și diviziunea normală a celulelor.

Creșterea, diviziunea și moartea celulelor vii sunt procese fundamentale reglate de gene specifice. Desfășurarea anormală a acestora poate cauza apariția tumorilor. O explicație poate fi încorporarea genelor virale în genele celulelor gazdă.

La mijlocul anilor 1970, Michael Bishop și Harold Varmus au descoperit genele virale care pot provoca cancer. Aceste gene specifice numite „oncogene“ sunt capabile să inducă transformarea celulelor (determină o diviziune celulară crescută, o diferențiere scăzută a celulelor și inhibarea morții celulare), oferind astfel primele perspective asupra bazei moleculare a cancerului. Surprinzătoare a fost descoperirea că oncogenele nu proveneau inițial din virus, ci din celule normale ale organismului încorporate în virus, ceea ce conduce la supoziția că activarea genelor proprii organismului printr-o mutație poate determina apariția cancerului.

Cei doi laureați au folosit un retrovirus (virus ce are drept material genetic ARN) oncogen pentru a identifica oncogenele ce controlează creșterea în celulele normale și au ajuns la concluzia remarcabilă că oncogena din virus nu reprezenta o genă virală adevărată, ci o genă celulară normală, pe care virusul o dobândise în timpul replicării (multiplicării) în celula gazdă și pe care apoi a transmis-o.

Descoperirea lui Bishop și Varmus referitoare la originea celulară a oncogenelor retrovirale a avut o influență importantă asupra dezvoltării cunoștințelor despre mecanismele dezvoltării tumorilor. Până în prezent au fost studiate mai mult de 40 de oncogene diferite. Descoperirea a lărgit, de asemenea, viziunea asupra sistemelor de semnal complicate care guvernează creșterea normală a celulelor.

Cancerul nu este o boală contagioasă. Cu toate acestea, agenții infecțioși precum virusurile pot contribui la originea cancerului. Se pare că retrovirusurile joacă un rol relativ limitat în dezvoltarea cancerului în condiții naturale. Singurul exemplu cunoscut la om în care o infecție provocată de un retrovirus contribuie la originea cancerului sunt limfoamele asociate cu HTLV-1 (virusul leucemiei cu celule T a adultului) care apar în Japonia.

Există și alte tipuri de virusuri care cauzează dezvoltarea tumorilor la om. La aceste virusuri materialul genetic este reprezentat de ADN. De exemplu, virusurile papiloamelor (dezvoltă cancerul cervical în tractul genital) și virusul Epstein-Barr (dezvoltă limfomul Burkitt în Africa și cancerul nazo-faringian în Asia). Totuși, în toate aceste cazuri, pe lângă infecțiile virale, în dezvoltarea cancerului sunt implicați și factorii suplimentari.

1988: Premiul Nobel pentru descoperirile referitoare la principiile importante ale tratamentului medicamentos

Premiul a fost acordat în comun lui Sir James W. Black (Universitatea London, King’s College Hospital Medical School, London, United Kingdom), Gertrude B. Elion (Wellcome Research Laboratories, Research Triangle Park, NC, USA) și George H. Hitchings (Wellcome Research Laboratories, Research Triangle Park, NC, USA), pentru descoperirile lor referitoare la principiile importante ale tratamentului medicamentos.

Descoperirile pentru care a fost acordat Premiul Nobel se referă la principii importante în tratamentul medicamentos, principii care au dus la dezvoltarea de noi medicamente.

O mare parte din procesele care se desfășoară în organism se află sub controlul hormonilor care sunt absorbiți de receptorii celulari de la suprafața celulei.

Sir James W. Black a realizat marele potențial farmacoterapeutic al medicamentelor de blocare a receptorilor și a dezvoltat în 1964 primul medicament util de blocare a receptorilor adrenalinei (beta-receptorii), propranolol, cu efect calmat, utilizat în prezent în tratamentul bolilor coronariene (angină pectorală, infarct miocardic) și hipertensiune arterială.

În 1972, Black a caracterizat un nou grup de receptori ai histaminei (indispensabilă organismului, cu funcția de neurotransmițător, reglator al acidității stomacului și de apărare împotriva unor agenți patogeni), receptorii H2 și, ulterior, a dezvoltat primul antagonist ai receptorilor H2, cimetidine (suprimă formarea acidului gastric). Astfel, a fost introdus un nou principiu în tratamentul ulcerului peptic.

Hitchings și Elion au dezvoltat o metodă sistematică de producere a medicamentelor. Cei doi au demonstrat diferențele în metabolismul acidului nucleic între celulele umane normale, celulele canceroase, protozoare, bacterii și virusuri, dezvoltând o serie de medicamente care blochează sinteza acidului nucleic în celulele canceroase și organismele nocive, fără a deteriora celulele umane normale. Între 1950-1951 au elaborat tioguanina și 6-mercaptopurina împotriva leucemiei (care au ajutat mulți copii bolnavi să supraviețuiască) și pirimetamina împotriva malariei, în 1957 azatioprina (împiedică respingerea organelor transplantate) și în 1963 allopurinol (tratamentul gutei). O descoperire importantă a fost că efectele chimioterapeutice ale pirimetaminei și trimetoprimului au fost semnificativ îmbunătățite de sulfonamide. O aplicație recentă și de succes a ideilor lor de cercetare este reprezentată de acyclovir (1977), primul medicament eficient în tratamentul infecțiilor cu virus herpes.

Noile medicamente au devenit esențiale în tratamentul mai multor tulburări, în special ischemia miocardică (angina pectorală), hipertensiunea arterială, ulcerul gastroduodenal, leucemia, guta și infecțiile.

Cercetările efectuate de Black, Elion și Hitchings au avut o semnificație fundamentală, deoarece au introdus o abordare rațională, bazată pe înțelegerea proceselor biochimice și fiziologice de bază în dezvoltarea medicamentelor, care până la acea vreme consta în principal numai în modificarea chimică a produselor naturale.

Surse:

www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/
www.nature.com/scitable/topicpage/proto-oncogenes-to-oncogenes-to-cancer-883
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9840/

Citește și: Laureații Premiului Nobel în Medicină (VIII)